動(dòng)物脂肪肝模型構(gòu)建

　　動(dòng)物脂肪肝模型構(gòu)建的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，具有多樣性與異質(zhì)性，主要因素是代謝紊亂造成的肝細(xì)胞脂質(zhì)積累，及其與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞死亡的相互作用等。具體來說，當(dāng)肝臟合成脂質(zhì)的速率超過分解代謝和胞外轉(zhuǎn)運(yùn)速率時(shí)，就會(huì)引起脂肪變性。而脂肪變性的病因與營養(yǎng)異常、胰島素抗性密切相關(guān)，并進(jìn)一步導(dǎo)致了肝損傷和炎癥。很多研究也從脂質(zhì)合成與分解層面探究與脂肪肝發(fā)生相關(guān)的代謝通路，主要包括Insu-lin-AKT通路、葡萄糖－ChREBP通路、PPARγ通路、AMP通路、SIRT１通路、ｃAMP通路等。

　　HFD是最基礎(chǔ)的非酒精性脂肪肝病造模方式，此模型大致模擬了西方日糧。HFD中含有較多的脂肪合成原料，可促進(jìn)肝臟脂肪生成，過度堆積脂肪，從而導(dǎo)致脂肪肝。

C57BL/6小鼠由于對高脂飼料比較敏感，容易形成高脂血癥，故而是常用的復(fù)制NASH模型的動(dòng)物。長期喂食HFD后，動(dòng)物主要會(huì)出現(xiàn)肥胖、IR、單純脂肪變性等癥狀。常見的HFD包含71％脂肪、11％碳水化合物和18％蛋白質(zhì)。HFD炎癥嚴(yán)重程度與處理時(shí)間成正比，目前對于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型，大部分研究的HFD誘導(dǎo)時(shí)長為12～20周。喂食高脂飲食的小鼠模型模擬了人類NAFLD的組織病理學(xué)和發(fā)病機(jī)制，因?yàn)樗哂蠳AFLD患者中觀察到的主要特征，包括肥胖和胰島素抵抗。因此，該模型適于評(píng)估減重、低脂飲食及改善胰島素抵抗的治療藥物。高脂飲食模型也有一定的局限性，如造模耗時(shí)較長，而且隨著動(dòng)物種系和飲食配方的不同呈現(xiàn)出多樣性。

　　ATH含有0.5％膽酸鹽和1.25％的danguchun，通常應(yīng)用于小鼠以構(gòu)建粥樣硬化斑塊模型。

研究發(fā)現(xiàn)，ATH可致C57BL／6小鼠出現(xiàn)血脂異常。與此同時(shí)，在6－24w內(nèi)，ATH還引發(fā)了NASH，且造模時(shí)間越長，病理狀態(tài)越嚴(yán)重，如出現(xiàn)肝細(xì)胞大泡性脂肪性變，炎癥以及肝纖維化等。此外，小鼠在6w后也表現(xiàn)出bingansuan氨基轉(zhuǎn)移酶、總danguchun和甘油三酯水平升高。然而，ATH并不致體重增加，也沒有明顯的胰島素抵抗現(xiàn)象，因此，與人類NASH病理機(jī)制有一定區(qū)別，成為該模型的缺陷。

　　HFD＋ATH是在高脂飲食的基礎(chǔ)上，添加0.5％的膽酸鹽和1.25％的danguchun。該模型結(jié)合了高脂模型及ATH模型的優(yōu)點(diǎn)，可有效地促進(jìn)非酒精性脂肪肝炎的進(jìn)一步發(fā)展，主要病理特征為胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、肝星狀細(xì)胞激活。相關(guān)研究表視將HFD＋ATH(60％脂肪＋1.25％danguchun＋0.5％膽酸鹽)與danjian－蛋氨酸缺乏飲食進(jìn)行分析比較，兩者具有類似的NASH病理特征，HFD＋ATH誘導(dǎo)的C57BL／6小鼠表現(xiàn)出肝danguchun和游離脂肪酸增加，而danjian－蛋氨酸缺乏飲食的小鼠為肝臟的甘油三酯水平升高為主。

　　高脂＋danguchun飲食是在高脂飲食的基礎(chǔ)上，添加21％的黃油和0．2％的danguchun。

短期喂養(yǎng)高脂＋danguchun飲食后，C57BL／6J小鼠僅發(fā)生肝臟脂肪變性。而雌性ldlr－/－和APOE2ki小鼠會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的炎癥和脂肪變性，其特征為巨噬細(xì)胞浸潤和NF－kappaB介導(dǎo)的信號(hào)增強(qiáng)。雄性ldlr－／－和APOE2ki小鼠也出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟炎癥，但未有脂肪變性。此外，一種西方飲食，其中有富含n－6－PUFA大豆油(100g大豆油含有25g的n－6－多不飽和脂肪酸)和0.75％danguchun。C57BL／6小鼠被給予該飲食20w后，小鼠表現(xiàn)出肝脂肪變性呈氣球樣變、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞浸潤、Kupffer激活和肝纖維化，伴有體重增加、胰島素抵抗的NAFLD特征。