文章推送—心血管疾病中鐵和鐵死亡的分子和代謝情況

1. 2022年7月，杭州師范大學(xué)研究團隊在著名期刊REVIEWS上發(fā)表關(guān)于心血管疾病中鐵死亡情況的重要論述。

2. 鐵穩(wěn)態(tài)的維持對于正常的心臟功能至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明，鐵失衡是許多心血管疾病亞型的共同點。在過去的10年中，鐵死亡被認為是介導(dǎo)許多心血管疾病的發(fā)病機制和進展的重要過程。因此，*了解心肌細胞鐵代謝和鐵死亡的調(diào)節(jié)機制非常重要。本文綜述了心血管中鐵信號傳導(dǎo)與鐵死亡的代謝和分子途徑的關(guān)系。

3. 背景
盡管鐵死亡與其他形式的細胞死亡方式存在多種不同的表現(xiàn)，但在形態(tài)學(xué)方面，鐵死亡與其他類型的細胞死亡相比，存在著較為明顯的特征，也成為判斷鐵死亡的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)，在存在鐵死亡的細胞中，沒有出現(xiàn)如程序性壞死和焦亡一樣的細胞腫脹，細胞膜上出現(xiàn)空隙進而失去完整性；細胞凋亡過程中染色質(zhì)凝縮及邊緣化、凋亡小體的形成；自噬過程中的雙膜自噬小泡的積累現(xiàn)象。鐵死亡主要表現(xiàn)為線粒體形態(tài)的顯著變化。線粒體形態(tài)是判斷細胞死亡或存活的一個重要指標，表現(xiàn)在線粒體外膜和折疊成嵴的線粒體內(nèi)膜的形態(tài)變化，研究表明線粒體內(nèi)膜特別容易受到氧化損傷，

因為它的表面積大，靠近產(chǎn)生超氧化物的呼吸鏈，磷脂中尤其是心磷脂不飽和脂肪酸含量豐富，外膜相對不容易受到氧化損傷。電鏡下，細胞啟動鐵死亡后，線粒體整體表現(xiàn)為縮小，線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少、退化或消失、線粒體膜電位明顯降低或消失、外膜破裂等現(xiàn)象，這些是鐵死亡重要且特殊的形態(tài)學(xué)特征（如圖1所示）。

                                                                                                     圖1  鐵死亡和其他幾種程序性死亡方式的區(qū)別^（1）

4. 

圖2   鐵死亡的發(fā)生機制

主要涉及3種代謝途徑

1、鐵代謝途徑。細胞外的Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin, TF）結(jié)合，通過其受體（Transferrin Receptor, TFRC）進入內(nèi)體。在酸性內(nèi)體中，F(xiàn)e3+ 被前列腺六跨膜上皮抗原3（Six-Transmembrane Epithelial Antigen Of Prostate 3, STEAP3）還原為Fe2+，并通過二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白-1（Divalent Metal Transporter 1, DMT1）轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)，形成不穩(wěn)定鐵池（Labile Iron Pool, LIP）。這些分布在細胞質(zhì)和線粒體內(nèi)非蛋白質(zhì)結(jié)合的氧化還原活性鐵，可用于細胞的多種生理過程，或經(jīng)分子伴侶多聚結(jié)合蛋白1（Poly(RC) Binding Protein 1, PCBP1）和PCBP2 介導(dǎo)儲存到鐵蛋白中，或通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白（Ferroportin 1, FPN1）從細胞內(nèi)輸出。鐵吸收增加、鐵儲存減少和限制鐵外流都會導(dǎo)致細胞內(nèi)的鐵積累，影響細胞對鐵死亡的易感性。

2、脂質(zhì)代謝途徑。 在鐵死亡過程中，多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acid, PUFAs），尤其是花生四烯酸(AA)和腎上腺酸（AdA），最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，使得脂質(zhì)雙層的化學(xué)和幾何結(jié)構(gòu)被破壞， 膜厚度減少和膜通透性改變，導(dǎo)致細胞膜的屏障功能和穩(wěn)定性被破壞，并形成膠束。酰基輔*A （CoA）合成酶長鏈家族成員4（Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4, ACSL4）催化游離AA或AdA與CoA 結(jié)合分別形成衍生物AA-CoA或AdA-CoA，隨后，在溶血磷脂酞膽堿酞基轉(zhuǎn)移酶3（Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 3, LPCAT3）的催化作用下，與膜磷脂酞乙醇胺(Phosphatidyl Ethanolamine, PE)反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物PE-AA和PE-AdA 可以通過脂肪氧化酶的作用進行酶促氧化，也可以以非酶促方式通過自動氧化形 PE-AA-OOH，兩者最終都會影響PUFAs的生物合成和重塑，導(dǎo)致細胞死亡。雖然脂質(zhì)過氧化代謝在細胞鐵死亡中的具體作用尚無定論，但研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗脂類氧化劑可抑制細胞鐵死亡的發(fā)生，這也證明了脂質(zhì)過氧化物在細胞鐵死亡中的重要作用。

3、谷胱甘肽代謝途徑。GPX4是GPXs家族中的一種硒依賴性抗氧化酶，對磷脂和膽固醇氫過氧化 物具有高度特異性的親和力。GPX4以消耗GSH為代價將膜結(jié)合的磷脂氫過氧化物還原為經(jīng)基磷脂，從而防止膜損傷。GPX4的作用使其成為鐵死亡的中樞抑制因子。

5. 心臟鐵和血紅素的代謝調(diào)節(jié)鐵死亡

                                                                  圖3  心臟鐵和血紅素的代謝調(diào)節(jié)鐵死亡

心肌細胞對鐵的攝取依賴于與其受體轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1（TFR1）結(jié)合的二鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）的內(nèi)吞作用。鐵可以從內(nèi)溶酶體的TF中釋放，在金屬還原酶STEAP3介導(dǎo)的還原后，通過自然抗性相關(guān)巨噬細胞蛋白2（Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 2, NRAMP2）輸出到細胞質(zhì)中。過量的鐵要么與鐵蛋白重鏈（Ferritin Heavy Chain, FTH）結(jié)合，要么通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）運送出去。此外，鐵還可以通過核受體共激活因子4（Nuclear Receptor Coactivator 4, NCOA4）介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，從FTH中降解釋放出來。鐵主要用于合成線粒體中的鐵硫（Fe-S）簇和血紅素。過量的鐵可以儲存在線粒體特異性形式的鐵蛋白（Ferritin Mitochondrial, FTMT）中。

6. 鐵死亡中鐵代謝的相關(guān)因子

7. 鐵死亡相關(guān)疾病的小分子調(diào)節(jié)劑

8. 總結(jié)：鐵死亡主要是由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起的，但參與這一過程的關(guān)鍵因子尚不清楚。過量的游離性鐵離子可導(dǎo)致組織損傷，目前鐵螯合治療已被廣泛應(yīng)用于鐵過載相關(guān)心肌病患者的治療當中。開發(fā)臨床試驗用的鐵死亡特異性拮抗劑是當前心血管疾病治療的研究熱點。

（1）趙悄雅,常恒瑞,常彥忠.細胞鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征及相關(guān)疾病治療. 生物化學(xué)與生物物理進展:1-13.DOI:10.16476/j.pibb.2022.0287.